Esperanza: descubrieron el segundo caso de una persona resistente al Alzheimer

Esperanza: descubrieron el segundo caso de una persona resistente al Alzheimer

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A las enfermedades graves se las suele adjetivar por su crueldad. Y quizá el Alzheimer sea la más cruel de todas. Se lleva la historia de una persona, antes de llevarse a esa persona. El deterioro no es sólo en el nivel de la memoria. De a poco, pero también de prepo, va desactivando distintas funcionalidades del cerebro y del cuerpo, hasta apagarlo.Confirmaron que tenía genes que retrasaban la enfermedad. Dicen que abre la puerta para el desarrollo de nuevas terapias.

 

Por eso, cada anuncio científico sobre el tema despierta una sensibilidad ansiosa.

Los especialistas en enfermedades neurodegenerativas que entrevistó Clarín empiezan por ahí antes de darle contexto a un hallazgo que efectivamente es una buena noticia sobre el tema.

Un equipo de científicos descubrió el segundo caso de una persona resistente al Alzheimer.

Pero para entender lo de ahora hay que remontarse a un pasado que tiene fecha y lugar. Y a un futuro que es importante que se entienda que es impreciso.

Pasado. Un hombre, se cree que un español, "importó" a la región de la actual Antioquia, en Colombia, una rarísima mutación genética (no estaba en las generaciones anteriores) que provocaba pérdidas de memoria súbitas alrededor de los 44 años y un Alzheimer precoz en torno a los 49.

Esa mutación es conocida como Paisa, en el gen PSEN1, y predispone a sufrir Alzheimer autosómico dominante (ADAD). Una forma hereditaria poco frecuente.

Presente. La clave ahora es que esa rara mutación genética en un colombiano ya fallecido (se estudió su cerebro, que fue donado a la ciencia en 2019) se asoció a una mayor resistencia en el tiempo ante un tipo de Alzheimer hereditario que tiene un inicio temprano.

Un grupo de investigadores colombianos, estadounidenses y alemanes publicó en Nature Medicine los detalles de este caso, que fue localizado a través del Estudio de Investigación de Biomarcadores Colombia-Boston (Colbos).

La historia excepcional es la de J. Es el hombre que, pese tener esa variante en los genes, no sufrió deterioro cognitivo hasta los 67 años.

Los portadores de Paisa suelen desarrollarlo de forma leve a una edad promedio de 44 años; demencia a los 49 y fallecen por complicaciones derivadas a los 60. Ese no fue el caso de J. Él "demoró" el Alzheimer en su cerebro. Y lo hizo solo.

El grupo de científicos sigue en Colombia a una familia de unos 6.000 descendientes con la variante Paisa (uno fue J.). La población de estudio fue descubierta hace 30 años por Francisco Lopera, director del Grupo de Neurociencias de la Universidad de Antioquía y coautor del nuevo estudio.

La variante genética ahora identificada y que llamaron Reelin-COLBOS, se produce en el gen RELN, que codifica la proteína reelina, con un papel fundamental en la regulación del desarrollo y la función de las células cerebrales.

El de este hombre es el segundo caso descrito de esa forma, y que demoró más tiempo al ADAD. El primero fue el de la misma familia ampliada, que se identificó en 2019, aunque esa mujer presentaba una variante protectora de otro tipo.

Futuro. Lopera lo destacó así: ambas personas estudiadas fueron "condenadas" por la naturaleza con un gen que causa el Alzheimer y, al mismo tiempo, "dotadas" de otro gen que las protegió de los síntomas de la enfermedad durante más de dos décadas.

 

La solución pasaría por “imitar a la naturaleza desarrollando terapias que imiten el mecanismo de protección de estas variantes genéticas en sujetos con riesgo de padecer la enfermedad”, agregó el investigador en un comunicado del Mass General Brigham, una red de hospitales con sede en Boston (Estados Unidos).

"En este programa del doctor Lopera actualmente están viendo que hay pacientes que a pesar de tener la mutación hacen la enfermedad más tarde. Y por eso buscan qué gen neutraliza algo de la enfermedad para que se exprese 20 años después", explica a Clarín Ricardo Allegri, jefe de Neurología Cognitiva, Neuropsicología y Neuropsiquiatría de Fleni.

¿Cómo se investiga y trata el Alzheimer hoy y por qué este es un hallazgo tan relevante?

"Poder conocer genes protectores abre un camino muy interesante por la posibilidad de generar terapia génica, entre otros métodos, con vectores virales", detalla Allegri.

Habla de "lo que se podrá hacer", no de lo que se hace. Es importante resaltar que actualmente en clínica hay solo medicaciones sintomáticas (se usan desde hace dos décadas para mejorar la calidad de vida) y están apareciendo algunos antiamiloideos.

"Dos aprobados por la FDA -que es como nuestra Anmat para Estados Unidos-, uno más controvertido, el Aducanumab, y otro que fue aprobado en enero: Lecanemab", puntualiza el experto.

¿Cómo sería la nueva terapia contra el Alzheimer? "Terapias génicas para modificar el ADN en las personas diagnosticadas, a través de vectores virales introducidos. O también, es posible, sustancias que actúen en los receptores de los circuitos donde actúan las mutaciones protectoras (identificadas en las dos personas que menciona el estudio)", marca el experto.

Lo ideal es que estas terapias "del futuro" se realicen antes de que las personas desarrollen los primeros síntomas.

En Argentina se está trabajando en las "formas familiares de la enfermedad" (hereditarias), en el contexto de un proyecto internacional, con base en la Universidad de Washington, llamado Dominantly Inherited Alzheimer network (DIAN). Fleni participa de ese estudio.

"Los pacientes concurren a la consulta cuando tienen algún tipo de problema cognitivo y se los estudia con un test neuropsicológico, una resonancia y un análisis de laboratorio. En los últimos años se descubrieron los biomarcadores, que son estudios diagnósticos que permiten definir la enfermedad en el individuo vivo", sigue Allegri.

Las personas con Alzheimer pueden obedecer a la forma esporádica de la enfermedad, el 98%, o a formas hereditarias, el 2%.

Esas formas hereditarias, la minoría, sirven como modelo de estudio ultra preciso para la investigación de tratamientos para todo el resto.

"Por medio del estudio genético podemos saber quién entre los descendientes asintomáticos va a hacer la enfermedad y quién no. Además, en las familias se da siempre a la misma edad. Y a partir de los biomarcadores podemos estudiar en estos sujetos sin síntomas, pero con una mutación positiva cuando comienzan las alteraciones neuropatológicas. Así se sabe que la alteración amiloidea empieza 20 años antes y la alteración de la tau, 10 años antes de los síntomas", cierra el experto.

En este sentido, y volviendo a la publicación de este lunes, el equipo analizó datos clínicos y genéticos de unas 1.200 personas de Colombia portadoras de la mutación Paisa. Identificaron a ese hombre que permaneció sin deterioro cognitivo hasta los 67 años, progresó a demencia moderada a los 72 y falleció a los 74.

El equipo comparó el caso de J. con el de la mujer con otra variante genética poco frecuente del gen que codifica la apolipoproteína E (APOE), denominada Christchurch.

Esa mujer permaneció sin deterioro cognitivo casi 30 años después de la edad prevista de aparición, a pesar de mostrar indicios de Alzheimer en el cerebro.

Dos de las características del Alzheimer son la presencia en el cerebro de placas del péptido beta amiloide y la formación de ovillos de proteína tau.

Tras comparar las características de ambas personas, el equipo vio que mostraban una patología amiloide generalizada en el cerebro. Sin embargo, había una agregación limitada de la proteína tau en la corteza entorrinal, una región cerebral que se ve afectada característicamente en las primeras fases clínicas del Alzheimer.

Los investigadores sugieren que la variante Reelin-COLBOS puede ser más eficaz para limitar la agregación de proteína tau y la formación de ovillos.

Aunque no pueden descartar por completo que otros factores, incluidas variantes genéticas adicionales, hayan contribuido a la resistencia del paciente frente a los síntomas, las pruebas experimentales en estudios preclínicos implican fuertemente a esa variante.

El equipo tiene previsto continuar su trabajo para identificar más pacientes protegidos de estas familias colombianas y también investigar tratamientos dirigidos a esta vía protectora.

¿Cómo afecta la enfermedad desde el cerebro?

"Tenemos unas 86 mil millones de neuronas en el cerebro. Algunas trabajan especialmente con el aprendizaje y la memoria. Se conectan entre sí a través de una proteína (Proteína precursora amiloidea), que normalmente se reemplaza por una nueva cuando 'se gasta' y sigue cumpliendo sus funciones. Pero ese proceso de degradar la proteína vieja y eliminarla, en algún momento deja de funcionar. Se forman residuos insolubles, el beta-amiloide, que se pegotean y arman esta patología", explica a Clarín Alejandro Andersson, director del Instituto de Neurología Buenos Aires.

Cuando el beta-amiloide se acumula fuera de las neuronas, afecta el interior de las neuronas. Su esqueleto. Que está constituido por la proteína tau. "Se forman unos ovillos de proteína tau, que son los que terminan de disolver a la neurona", describe.

 

Hay líneas de investigación que apuntan a matar esos ovillos, y otras que apuntan a que los ovillos nunca se formen.

"La edad de inicio típica de la enfermedad es luego de los 60 años. Las primeras manifestaciones son fallas en la memoria, que se correlaciona con la afectación precoz del hipocampo, una estructura del lóbulo temporal del cerebro. Algo así como un GPS cronológico, que permite ubicar y relocalizar los recuerdos. En forma más tardía, se afecta también la conducta", marca Marcelo Cetkovich, director Médico de INECO.

El Alzheimer afecta a ambos géneros por igual. Los medicamentos disponibles son sólo paliativos. La acetilcolina retarda la aparición de los problemas cognitivos. Se llaman Inhibidores de la Colinesterasa.

Para Cetkovich, la noticia que se dio a conocer este lunes permite a los investigadores "dejar de buscar a ciegas". Dice que este tipo de investigaciones tienen su valor en el hecho de que "cuando se ubica a un gen que está relacionado con una enfermedad, se está cerca de comprender sus bases biológico moleculares". El punto de partida del deterioro.

fuente: Emilia Vexler para Clarín